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我国历史上首个获得生产批文的水产疫苗草鱼出

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发布时间:2012/2/4 10:32:37 来源:南方农村报 编辑:罗诗吟 图片 1我来说两句 图片 2 核心提示:我国历史上首个获得生产批文的水产疫苗草鱼出血病灭活疫苗,历经近30年研发,已获准生产近一年,但目前市场占有率并不高。 中国水产门户网报道

经过多年的发展,草鱼“土法疫苗”已逐渐被广大养殖户接受,并形成了一套成熟的运作模式。

疫苗防控已成世界水产疾病防治共识,但中国只有一种获得批文批号可市场化运作

尽管中国被称为是全球水产养殖第一大国,但有资料表明,作为水产养殖病害最佳防控措施之一的水产疫苗,自20世纪60年代末开始水产疫苗的研究以来,到目前为止,中国获得国家新兽药证书的3种水产疫苗草鱼出血病细胞灭活疫苗、鱼用嗜水气单胞菌灭活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鳗弧菌、迟缓爱德华菌病多联抗独特型抗体疫苗,至今还未有一种水产疫苗生产批文核发生效。

农财宝典记者 周见喜

而相比之下,国外如挪威、智利、日本等国的水产疫苗发展则已经相对成熟,在生产上得到了广泛的应用,并形成了一套完整的疫苗运作模式,中国的水产疫苗发展无疑落在了下风。在当前中国水产养殖病害问题日益突出,使用抗生素等的药物治疗措施饱受争议的情况下,水产疫苗的生产应用为何迟迟没有大的突破,本刊试图探寻这一现象背后的深层原因。

我国历史上首个获得生产批文的水产疫苗草鱼出血病灭活疫苗,历经近30年研发,已获准生产近一年,但目前市场占有率并不高。该疫苗研发机构水科院珠江水产研究所所长吴淑琴透露,虽然规模化生产条件已具备,但大面积推广时机仍未成熟。

研制耗时漫长

放眼整个水产疫苗生产领域,难产现象更为严重。据农财宝典记者了解,自20世纪60年代末开始水产疫苗研究以来,到目前为止,中国仅有4种水产疫苗获得国家新兽药证书,分别为草鱼出血病细胞灭活疫苗、鱼用嗜水气单胞菌灭活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鳗弧菌、迟缓爱德华菌病多联抗独特型抗体疫苗以及草鱼出血病活疫苗,但是只有一种获得了批文批号。

一种水产疫苗从研发到正式用于生产,里面要涉及到近百余项研发和生产环节,业内的一个普遍观点是,水产疫苗从研发到能用于生产,按照正常的流程走下来,没有10年时间的话很难能够完成。

疫苗防控已成为世界水产疾病防治的共识,但中国水产疫苗产学研严重脱节,疫苗研发均耗时近30年,而走向市场化运作更是遥遥无期。行业与会专家在接受农财宝典记者采访时表示,目前国内疫苗生产的技术问题已经解决,关键在市场推广。“养殖户使用习惯没有培养起来,也没有形成市场规模,大家都没有推广的动力。”某专家如此解释推广中面对的最大难题。

根据了解,一种水产疫苗从研发到正式用于生产,要经历病害情况调研、病原学研究、病原分离、病原确定、攻毒模型确立、疫苗设计和构建、疫苗试验室产品制备、实验室免疫效力评价、疫苗产品GMP中间试制、产品临床试验与药证申报、疫苗销售的市场准备、产品介绍和进入市场等诸多步骤。

使用疫苗不能放松管理

这一连串的步骤从表面上看似乎并没有特殊的地方,但实际上是一项非常复杂的过程。华东理工大学生物工程学院院长张元兴教授告诉本刊,这里面要涉及到近百余项研发和生产环节,特别是生产环节的临床试验、规模生产和注册申报等过程,更是十分严格,“相比畜禽疫苗而言,病原体在水中的传播更为迅速,而且由于水产动物的养殖方式是群体养殖,一旦接种出现问题,便很难做到隔离。所以我们国家对水产疫苗研发要求的严格程度,不比人用疫苗的要求低。”

科研攻关时间漫长情有可原,不过获得新兽药证书之后却鲜有批文批号的核发却令人深思。农财宝典记者查阅相关资料后了解到,水产疫苗从研发到正式生产,大致要经历病害情况调研、病原学研究、病原分离、病原确定、攻毒模型确立、疫苗设计和构建、疫苗试验室产品制备、实验室免疫效力评价、疫苗产品GMP中间试制、产品临床试验与药证申报、疫苗销售的市场准备、进入市场等诸多步骤。“走完全过程估计要花费几百万元。”四川农业大学教授汪开毓告诉农财宝典记者,庞大的开支单在研发阶段就不是所有研究机构能承担的,更不要说之后的推广。

这也导致了业界对于水产疫苗的研发生产周期,并没有一个明确的时间概念。华中农业大学陈昌福教授告诉本刊,日本研制鳗弧菌疫苗,从课题立项到商品化疫苗应市,前后是11年时间,而迟缓爱德华菌疫苗前后研究了近30年,至今仍无商品化疫苗应市。尽管如此,业内的一个普遍观点是,水产疫苗从研发到能用于生产,按照正常的流程走下来,没有10年时间的话很难能够完成。

对于疫苗本身的安全性来说,目前业界也普遍存在争议。吴淑琴特别强调,草鱼出血病毒株是从各处收集到的,差异肯定存在,因此现在无法用一个标准判定,怎样才是标准株型。由于实际情况的差异,可能出现实验室的适当剂量在养殖过程中波动的情况。使用量需要经过实地检验。而且,受季节变化及区域差异等因素影响,目前还很难做到一种疫苗“包打天下”。

对于水产疫苗研发者来说,如此大的时间跨度,就意味着研发者必须有耐心能长期坚持下来。而即便有足够的耐心坚持下来,从哪里获得持续的研发资金的投入也是一个非常实际的问题。按照惯例,疫苗研发所针对的目标病害必须足以对生产造成严重损失,或者该病足以威胁到人类健康,才会得到国家相关部门的重视或者一些企业认为有进行商业开发的必要,从而专门投入资金进行疫苗的研发。

事实上,目前疫苗的免疫能力并不能做到如想象般神奇。据了解,实验室免疫效果达到95%及以上非常容易,但是在实际使用过程中,因为外部条件不稳定,免疫效果不可能这么好。“养殖户对疫苗的观念也要改变一下。”研究草鱼出血病疫苗长达28年的长江水产研究所鱼类病害研究室主任曾令兵告诉农财宝典记者,曾经见过养殖户在使用疫苗后,认为已高枕无忧,盲目增加养殖密度且疏于管理,最后导致养殖失败,对疫苗失去信心。

但水产病害显然并不被列入此类,相比大农业包括畜牧业来讲,水产的受重视程度还远远不够历来是一个不争的事实。有人曾如此戏言道,“你可以让老百姓一个星期乃至一个月不吃鱼,但你能想象他们一个月没有粮食没有肉吃的情形吗?”

科研瞄准论文不懂营销

由于缺乏经费的持续支持,许多疫苗研究就只能中途停下来,无法深入进行下去。中山大学生命科学学院李安兴教授就告诉本刊,自己从事的罗非鱼链球菌病的疫苗研究资金大部分都是自己垫付,“当初从事罗非鱼链球菌疫苗的开发也是因为觉得这种病有可能会对罗非鱼产业带来巨大的损失,现在做好储备,一旦哪一天生产上需要就可以马上拿出来用。”

“研究疫苗是一项庞大工程,不同环节需要多方配合,其中投入的人力物力财力超出常人的想象。”广东海洋大学黄郁葱在和农财宝典记者聊起水产疫苗时感慨。

缺少中试车间

曾令兵告诉农财宝典记者,长江所和浙江水产研究所合作的草鱼出血病灭活疫苗,已经取得兽药证书,但要实现市场化还必须在规定条件下规模化生产,在指定地方中试等。这些后续工作需要大量资金支持,国家早前对草鱼出血病疫苗的研发大力支持,但是之后的政策转向了白鲢败血症研究。直到十一五期间,对草鱼出血病有了一定资金支持,但是主要支持方向是新疫苗研发,不是工厂化、规模化生产。

一个颇为无奈的现实是,在2007年以前,我国还没有一家专门生产水产疫苗的厂家,大部分水产疫苗研发都只进行到了实验室阶段便宣告结束,从而制约了水产疫苗的中试转化。

疫苗研发和实际生产脱节已成为疫苗难以通过审核的最主要原因。曾令兵认为,目前科研院所研究的主要目的偏重论文发表和业务经费申请,往往忽略了产品实验室阶段之后的事情。“现在写论文的人才很多,但是对审批的那套手续和要求,精通的人很少。”用现在比较时髦的说法就是,上游研发和下游转化必须紧密结合,上中下游形成链条。“在我看来,一个新疫苗面世,需要政府、社会和企业共同努力。”

资金对于疫苗研发者来讲,还只是其中的困难之一。按照疫苗的研发流程,在突破实验室研发阶段后,还要找到一个通过GMP认证,有资质进行疫苗生产的生物制品厂家制备出产品后才能进入到产品的临床实验阶段,即业界通常所说的“田间试验”的中试阶段。

规模生产动辄投入千万

但一个颇为无奈的现实是,在2007年以前,我国还没有一家专门生产水产疫苗的厂家。中国水产科学研究院珠江水产研究所水产疫苗工程技术中心巩华告诉,现有的有资质进行疫苗生产的生物制品厂家主要生产畜禽和人用疫苗,而水产疫苗与畜禽和人用疫苗的生产工艺存在许多不同,这就导致大部分水产疫苗研发都只进行到了实验室阶段便宣告结束,从而制约了水产疫苗的中试转化。

在汪开毓看来,疫苗的技术问题已经解决,虽然现在有种说法是“毒株变异性会导致疫苗发生不免疫”,“不过这些都不是难题,都已经解决或正在解决中,最需要做的还是推广。”汪说,数百万元研发费用只是前期投入,后期生产投入更高。生产车间必须符合GMP标准,达到疫苗生产相关规定,光车间建设成本就要上千万,“这个费用国内没几个科研单位能拿得出。”

一组数据便很能说明这个问题。据不完全统计,目前我国在研的水产疫苗种类达55种,其中仅有8种疫苗进入田间试验阶段,其余23种处于实验室研究阶段,24种疫苗处于基础研究阶段。

中国水产科学研究院珠江水产研究所水产疫苗工程技术中心巩华在接受媒体采访时表示,现有具备资质生产疫苗的生物制品厂,主要生产畜禽和人用疫苗,而水产疫苗与畜禽、人用疫苗的生产工艺存在很大不同,这就导致大部分水产疫苗研发进行到实验室阶段便宣告结束。

这一无奈直到2007年才得到改观。在2007年12月29日,中国水产科学研究院珠江水产研究所才通过了农业部兽药GMP专家组认证,成为我国第一个水产疫苗生产与中试基地。珠江所为此注册了“广州普麟生物制品有限公司”作为疫苗基地运作单位,该公司也是目前我国符合国家相关政策法规合法生产的第一家水产疫苗生产企业。

疫苗后续生产推广和营销需要企业积极参与,但目前疫苗市场并没有完全打开,无论是疫苗使用的覆盖区域还是使用习惯,都没有建立,厂家在短时间内也难以看到盈利的可能。加之,国内渔药企业规模不大,竞争激烈,资金经不起折腾,这注定了目前疫苗研发只能停滞在实验室阶段。即使获得批文批号,规模化生产车间的缺失也成为另一个阻碍疫苗实现市场化的因素。据农财宝典记者了解,目前只有珠江水产研究所拥有通过国家验收的疫苗规模化生产车间。据透露,该车间建造费用超过2700万元,如此庞大的投入和无法预见的盈利能力,让众多企业不敢轻易进入。

商业化生产困难重重

■网议

有没有进行生产转化的厂家、疫苗的效果是否稳定显着、操作是否方便,种种因素使得我国至今还未有一种水产疫苗生产批文核发生效。

疫苗是解决

而即便能够通过中试阶段、获取新兽药证书,对于水产疫苗的研发者来说,困难也才刚刚开始。

水产病害的出路?

根据的了解,在疫苗研发者获得疫苗的国家新兽药证书后,再同有资质进行疫苗生产的生物制品厂家合作,申请疫苗的生产批文进行商业化生产并不是一件难事。但有资料表明,自20世纪60年代末开始水产疫苗的研究以来,到目前为止,我国获得国家新兽药证书的3种水产疫苗草鱼出血病细胞灭活疫苗、鱼用嗜水气单胞菌灭活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鳗弧菌、迟缓爱德华菌病多联抗独特型抗体疫苗,至今还未有一种水产疫苗生产批文核发生效。

网友俊园水产:水产疫情愈演愈烈,罗非鱼、对虾先后中招,简直到了无药可救的地步。人们把希望寄托在疫苗身上,但这是出路吗?罗非鱼疫苗效果不过尔尔,从以往疫苗研发情况看,动辄几十年,就算效果好,能指望得上吗?水产养殖有特殊性,靠疫苗能行吗?从目前的情况看,即使存在这个可能性,恐怕在中国也不是一条可行的出路。

疫苗研发出来却迟迟不能用于商业化生产,这不禁让人感到疑惑。南京农业大学陆承平教授认为其原因在于能够生产水产疫苗的厂家太少使得成果难以得到转化。陆承平教授从1989年开始做嗜水气单胞菌疫苗,2001年拿到国家新兽药证书。他告诉,当时在拿到新兽药证书后,一直找不到合适的水产疫苗生产厂家进行成果转化,在珠江水产研究所GMP疫苗生产车间通过验收后,他已经将该成果转让给珠江水产研究所。

网友章无计:这应该已经被证明是可行的,挪威三文鱼也曾经病害肆虐,抗生素盛行,就是因为疫苗研发成功,有效应用,现在基本可以保证不使用抗生素,也能控制病害。

此外,疫苗的效果是否稳定显着被认为是难以在生产上推广的一个重要原因。广西水产研究所陈明告诉本刊,虽然疫苗在实验室能够取得很好的免疫效果,但是一旦用于实际生产,由于养殖条件、管理水平及养殖人员素质等因素造成疫苗的不规范应用,使得其效果往往不能完全发挥出来。

网友水产80后:现在疫苗研究最大的问题是产学研脱节,科研单位研究疫苗是为了完成课题,目标不是投入生产。而且,以他们的经济实力,也没办法承担动辄几百万的中试以及GMP验证等等环节的费用。最好的办法是企业研究,或者企业与科研单位共同研究,只要处理好产权归属和收益分配就可以。

除了效果,我国水产养殖标准化水平有待提高,操作麻烦也是阻碍其在生产上推广的一个重要因素。据了解,在水产疫苗的三种接种方式: 注射、浸泡和口服三种中,注射的技术最为成熟,但是操作起来也最为麻烦,需要先将鱼打起,然后再一条一条的给鱼打针,因而通常将其判为在鱼类免疫接种中实用性不强的方法。特别是在北方这种生产技术并没有被很好掌握,而华南地区经过多年推广示范,目前大多数养殖区都能够进行人工注射免疫。

网友管军:你不知道挪威三文鱼对养殖有多严格的措施,如果按照中国这么粗放甚至是掠夺式养殖,即使有好疫苗也起不到作用。养殖环境恶化,病害会变异,疫苗研究再快也跟不上步伐。

张元兴教授在研制针对鲆鲽鱼类的弧菌病疫苗就遇到了这一问题,由于鲆鲽鱼类在幼鱼期体型犹如一张薄纸,根本无法进行注射给药,后来只好研究浸泡免疫的减毒活疫苗。在采用转基因技术后,浸泡接种的鳗弧菌减毒活疫苗已经获准并进行了转基因生物安全生产性试验,实验室免疫保护率稳定在90%左右。

但也有专家认为注射接种已经不是水产疫苗难以推广的原因。陈昌福教授就告诉,现在连续注射器的应用和与计算机联合起来的自动注射等方式,已经基本上解决了疫苗注射困难的问题。在国外的应用实践证明采用计算机联合起来的自动注射,对鱼类实施免疫接种是很方便的。在日本,对已经证明只有采用注射接种才能获得较好免疫效果的水产疫苗,如虹彩病毒疫苗、链球菌症疫苗和类结疖症疫苗等,都采用了注射法接种。在我国华南地区,广东佛山市三水区是草鱼的一个养殖集中区,当地的一位有名的“土法疫苗”胡师傅介绍,在三水养殖草鱼的养殖户已经基本上接受了“土法疫苗”。在打针的高峰期,胡师傅手下有七、八人的打针队伍,各有分工,拉网、打针整套程序做下来已经相当专业。

推广不能单靠企业

疫苗的推广如果单靠企业难度将会非常大,要养殖者意识的提高和政府的共同推动才行,挪威的三文鱼疫苗能够发挥作用,与它的养殖管理是密不可分的。

尽管中国被称为是全球水产养殖第一大国,但以上种种因素导致了我国至今仍无一种水产疫苗生产批文获得核发。而与此相对的是,国外水产疫苗则早已在生产上得到了广泛的应用。挪威的鲑鱼产业就一直被视为水产养殖业疫苗防病的一个经典案例,其疾病防控基本上全部依赖疫苗。

辉瑞动物保健亚太区商务发展高级总监谭子龙博士曾对挪威三文鱼产业进行过详细地考察,据他介绍,在疫苗没有出现之前,三文鱼的疾病控制还是依靠大量的抗生素,在1984年,平均每产出1吨的三文鱼要用到1公斤的抗生素,虽然抗生素的用量越来越大,但由于三文鱼的抗药性增加,病害没有能遏制住,三文鱼产量因此一直徘徊不前。直到1989年左右,第一个疫苗弧菌病疫苗开始用在三文鱼上,而后又陆续有其它几种疫苗被开发出来,1994年左右,联合疫苗被开发用在三文鱼上。这些疫苗的出现非常有效地抑制了病害的发生,使得抗生素的用量急剧减少,而三文鱼产量同时却大幅提高。

谭子龙表示,三文鱼养殖已经形成完整的技术规范体系,形成了规模化、集约化养殖的格局,而且开发使用了鱼类自动注射器等配套机械,这些都和中国水产养殖的特点不同。但是,“中国是一个水产养殖大国,水产疫苗的空间应该也是很大的。”巩华就告诉本刊,尽管还没有正式规模化生产,但按照推算,单就草鱼出血病疫苗而言,以珠江水产研究所水产疫苗工程技术中心GMP生产车间生产能力,即便满负荷生产也只能满足全国10-20%的市场需求。

事实上,谭子龙也曾想过开拓中国的疫苗市场,但他对于能否打开中国的市场并没有十分的把握,“挪威的三文鱼疫苗能够发挥作用,与它的养殖管理是密不可分的。挪威的三文鱼养殖集约化程度非常高,养殖区域和养殖密度都有严格的规定,而且必须要有养殖执照。相比之下中国的水产养殖还是比较分散和小规模的。我曾经看过广东一个地方的网箱养殖,网箱底部堆积了一米多深的淤泥由没有吃掉的饵料杂鱼还有粪便所造成,在这样的情况下水体的溶氧和氨氮指标可想而知,如果不从养殖模式、养殖密度、饲养方法上加以改进的话,即便是再好的疫苗,也是没有办法控制住疾病的。但是养殖户就会觉得,为什么用了疫苗以后还是会发生疾病呢?”

谭子龙认为,疫苗的推广如果单靠企业难度将会非常大,要养殖者意识的提高和政府的共同推动才行。广东永顺生物制药有限公司总经理林旭埜就告诉本刊,在中国畜禽领域,对于一些危害严重的病害疫苗如禽流感等,都是由政府出资采购免费强制给养殖户使用,据他估计,现在畜禽疫苗的政府采购比例占到了疫苗产量的一半左右。

不过尽管市场推广困难重重,对于水产疫苗在中国的发展,业界普遍还是比较乐观。陈昌福教授就告诉本刊,“水产疫苗在中国的发展潜力是很大的,而且我相信在不久的将来就是一定有所发展的!因为依靠抗生素等药物控制水产动物疾病的措施,在不久的将来一定会遇到比现在更多的、更难以克服的问题。”

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